内分泌治疗(ET)在激素受体阳性(HR+)浸润性乳腺癌的辅助治疗和降低高危乳腺癌患者风险中发挥着核心作用。服用三苯氧胺或芳香化酶抑制剂治疗5年可使原发性乳腺癌或疾病复发风险减半。然而，事实上超过50%的患者在5年期满前就停止了ET，这与乳腺癌复发和死亡率风险增加相关。NSABP B-35临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。旨在阐明阿那曲唑与他莫西芬对3104名绝经后HR+原位导管癌患者的风险降低情况。一组患者在随机分配前(基线)，和在参与研究期间每6个月完成一次患者报告结果问卷(PRO)。在中位随访9年之后，阿那曲唑组与他莫西芬组相比，乳腺癌无癌生存期延长了27%，主要发生在年龄小于60岁的女性。不良事件(AE)和过早停药的发生率则相似。

在抗癌登月研究计划的资助下，全国乳腺癌大肠癌术后辅助治疗研究协作组（NSABP）对B-35研究数据进行二次分析，采用新的毒性指数（TI），同时使用临床医生报告的AEs和PROs来调查与他莫昔芬和阿那曲唑过早停药相关的因素。

1、患者特征

3104名受试者被随机分至阿那曲唑与他莫西芬组，分组分析1523名这两种药物的受试者(图1)，基线特征如表1。

2、毒性指数（the Toxicity Index，TI）与中断治疗时间的关系

在可供分析的3，046例患者中，869例(28.5%)停止治疗，429例(28.2%)接受他莫昔芬，440例(28.9%)接受阿那曲唑。

两种药物毒性指数均与停药有关，他莫昔芬的HR为1.77 (95% CI， 1.65至1.90)，阿那曲唑的HR为1.71 (95% CI， 1.60至1.83)。在他莫昔芬治疗患者的多变量分析中，血液或骨髓、一般心血管、体质症状、肝脏、神经和疼痛的高TI值与更短的停药时间显著相关(总体Harrell’s C-statistic 0.675 [95% CI，0.656 - 0.693])。对于接受阿那曲唑治疗的患者，一般心血管、体质、皮肤病、神经和疼痛的TI值越高，停药时间越短(Harrell’s C-statistic 0.671 [95% CI， 0.652 - 0.690])。

在AE的多变量分析中，TI、疲劳、关节痛、肌痛、感觉神经病变和心肌梗塞均与两药的停药时间相关(图2)。在接受他莫昔芬治疗的患者中，与停药时间相关的其他症状包括血栓形成、恶心、转氨炎、头晕、胸痛和头痛。对于接受阿那曲唑治疗患者，与停药时间相关的其他症状包括厌食、脑血管缺血、瘙痒和骨痛。

3、TI与基线患者报告症状和停药时间之间的关系

在将基线PRO数据纳入分析后，研究治疗中断时间和治疗期间发生的个体ae水平TIs之间的关系。由于第一次AE评估发生在6个月时，基线PRO数据可以识别治疗前影响后续毒性的患者症状。每种药物的多个AEs与停药时间之间相关，与单独使用TI分析的模式不同(图3)。他莫昔芬治疗患者中，较差的基线生理健康和抑郁评分，以及多个AEs，都与较短的停药时间显著相关。潮热、正常工作的疼痛干扰和不愉快都与他莫昔芬停药时间缩短有关。对于接受阿那曲唑治疗患者，除AE水平的TIs外，基线PRO数据与停药时间无关联。

4、患者报告的症状与停药时间之间的关系

仅使用基线PRO症状数据对停药治疗时间进行多变量分析(图4)，年龄无论作为连续变量还是分层变量(＜60 vs ≥60 years)，均有相似的发现。在开始治疗前，身体功能和抑郁恶化与他莫西芬停药时间较短显著相关。对于接受阿那曲唑治疗患者，患者报告的基线评分与停药时间无关。当检测个体PRO-CTCAE相当症状时，基线时疼痛、不悦和潮热与他莫昔芬停药时间较短相关，阿那曲唑停药时间较短则只与潮热相关。

在敏感性分析中分别探索药物和年龄的相关性，60岁患者的基线潮热与停用阿那曲唑有关，但在较年轻患者中没有。相比之下，60岁以下患者停用他莫西芬相关的基线症状主要是泌尿生殖系统，而年龄较大患者则是不悦、记忆减退和疼痛。

当将患者报告的数据作为时间依赖的协变量进行检验时，治疗期间身体功能和压力评分较差的数据与更短的他莫昔芬治疗时间相关(图5A和5B)。对于阿那曲唑治疗患者，治疗期间只有更差的身体功能与停药时间有关。当在治疗期间检查个体的PRO-CTCAE等效症状时，记忆减退、失眠，疼痛与停止服用他莫昔芬的时间更短有关，而仅疼痛与服用阿那曲唑的时间更短有关。

相比之下，当检查患者报告症状作为基线时，只有他莫昔芬治疗的患者认知问题恶化和阿那曲唑治疗的患者肌肉骨骼疼痛恶化与更短的停止治疗时间有统计学显著相关(图5C和5D)。当检查个体的PRO-CTCAE相当症状时，也发现了类似的结果。

总而言之，该研究二次分析结果表明，TI通过增加随机分组前患者报告结局和治疗期间出现症状，对不良事件进行加强分析，确定了内分泌治疗停药相关的预期和非预期毒性，与仅分析最高级别不良事件数据相比，为未接受化疗的患者停用ET的原因提供了重要的见解。患者报告的治疗前和治疗期间的症状进一步加强了这一认识。所以在分析和解释之前进行的随机对照试验的数据时，以及在设计针对癌症患者的新治疗干预措施的前瞻性研究时，都应该考虑这种治疗耐受性评估方法。

这些结果可能有助于临床医师预先确定难以耐受特定内分泌治疗的患者，例如对于治疗前已有疼痛、潮热、不悦的患者，那么就不适合服用他莫昔芬。